779.对立（2/4）

显子18缺失突变的EGFR有最大的亲和力。

临床数据

表1总结了评估具有罕见EGFR外显子18突变的非小细胞肺癌患者预后的试验结果。由于E709X替换和外显子18缺失突变的发生率很低，人们对这些突变对EGFRi的临床反应知之甚少。Kobaya侍等人报道了15

名E709X复合突变患者的RR为53，接受第一代EGFRi治疗的4名delE709_T710insD患者的RR为25。

这一数据支持临床前证据，即与外显子18缺失相比，E709的替换突变总体上对第一代EGFRi更敏感。一份评估阿法替尼使用情况的报告发现，在4名E709X突变患者中，药物活性与治疗失败时间(TTF)&;12个月有关，然而所有患者都有复杂的突变，带有额外的L858R或G719XEGFR突变。将需要进一步的临床研究来验证，即第二代EGFRi对E709X突变更有效，这反过来可能取决于对能够检测这些罕见EGFR变体的诊断测试的吸收。

图片G719X

在NSCLC罕见的EGFR突变中，G719X替换(包括G719S、G719A、G719C和G719D替换)是仅次于外显子20插入的较常见的突变之一，约占NSCLC所有EGFR突变的1.53。G719X突变可以作为独立的EGFR突变出现，也可以作为复杂的EGFR突变与其他点突变(如S768I或L819Q)结合出现。

图片临床数据

在一项规模最大的临床研究中，Chiu等人重点研究了不常见的EGFR突变。评估了吉非替尼和厄洛替尼在78例单一G719X突变患者中的疗效，并与常见的Ex19Del和L858R突变进行了比较。G719X单突变患者对EGFRi治疗敏感(总有效率(ORR)36.8，疾病控制率(DCR)72.4，n78)，但与L858R突变(ORR67.5，DCR95.6，n256)或Ex19Del(ORR65.3，DCR94.5，n222)相比，其敏感性明显降低。这些发现伴随着较差的患者预后，G719X患者的中位PFS为6.3个月，而L858R和Ex19Del患者的中位PFS为1013个月。与临床前研究一致，第二代EGFRi已被证明在G719X患者中比第一代抑制剂更有效。在neratinib的早期II期临床试验(NCT00266877)中，尽管EGFR突变肺癌的总体结果令人失望，但4名携带罕见EGFR突变G719X的患者中有3名对neratinib有部分反应，而第4名患者在40周内病情稳定。然而，在这项试验中观察到了奈拉替尼严重的剂量限制毒性，这阻碍了对EGFR突变的非小细胞肺癌的进一步研究。G719X突变也被证明对第二代EGFRiafatinib有反应。对来自LUXLONG2、LUXLONG3和LUXLONG6试验的32名患者进行的事后分析显示，afatinib对罕见的EGFR突变(G719X、S786I、L861Q)肺癌具有临床活性。在8名携带单一G719X突变和6名携带复杂G719X突变的患者中，阿法替尼治疗导致77.8的RR和13.8个月的PFS，这导致FDA在2018年1月扩大了阿法替尼的适应症，将携带G719X突变的非小细胞肺癌患者包括在内。最近的一项II期试验表明，第三代抑制剂osimertinib在该患者群体中也可能具有临床活性，据报道，在19名携带G179X突变的患者中有52.6的RR。然而，还需要进一步的试验来确定奥西替尼与阿法替尼治疗相比是否能提供显著的生存益处。

罕见的EGFR19外显子突变